دوسال پس از انتشار نتایج یک کارآزمایی بالینی درباره واکسن ایرانی آنفلوآنزای فلوگارد، مجله بین‌المللی منتشرکننده مقاله اعلام کرده است که دیگر نمی‌تواند به نتایج آن اعتماد کند. ایراد‌ها نه به نحوه نگارش مقاله یا اختلاف‌نظر بر سر تفسیر نتایج بلکه به‌داده‌های پایه شرکت‌کنندگان، محاسبات آماری و گزارش عوارض جانبی مربوط است؛ همان اطلاعاتی که اعتبار یک مطالعه بالینی بر آنها استوار است.
سلب اعتبار این مقاله، به‌خودی‌خود نشانه ناایمن‌بودن واکسن نیست بلکه پرسش مهم‌تری را پیش‌روی نظام نظارت دارویی کشور قرار می‌دهد: نتایج منتشرشده‌ای که اکنون اعتبارشان زیر سوال رفته، در زمان بررسی و صدور مجوز‌های مربوط به فلوگارد چه جایگاهی داشته‌اند و آیا سازمان غذا و دارو مستقلا مستندات این مطالعه را ارزیابی کرده است؟
مقاله مورد بحث در سال۲۰۲۴ در مجله International Immunopharmacology از انتشارات Elsevier منتشر شد. این پژوهش نتایج یک مطالعه تکمیلی فاز سوم درباره ایمنی و ایمنی‌زایی واکسن چهارظرفیتی نوترکیب فلوگارد، محصول شرکت نیواد فارمد سلامت را گزارش می‌کرد.
در این مطالعه هزار داوطلب ۱۸سال به بالا واکسن دریافت کردند و عوارض احتمالی آنها تا ۴۲روز پس از تزریق پیگیری شد. پاسخ ایمنی نیز در زیرگروه‌هایی از شرکت‌کنندگان بررسی شده بود. نویسندگان در پایان، ایمنی و ایمنی‌زایی واکسن را مطلوب ارزیابی کردند؛ نتیجه‌ای که اکنون ناشر اعتبار علمی آن را نپذیرفته است.
ایراد‌هایی فراتر از چند اشتباه آماری
براساس اطلاعیه رسمی Elsevier، در داده‌های ارائه‌شده ازسوی نویسندگان، مقادیر نامعقول یا ناممکنی برای سن، وزن و دمای بدن برخی داوطلبان مشاهده شده است. بخشی از آمار‌های مربوط به سن و شاخص توده بدنی قابل بازتولید نبوده و برخی فاصله‌های اطمینان شاخص‌های تبدیل سرمی و محافظت سرمی نیز با روش آماری اعلام‌شده همخوانی نداشته‌اند، اما ایراد‌ها به محاسبات آماری محدود نمانده است.
شمار عوارض جانبی و زمان‌بندی پیگیری داوطلبان نیز با داده‌های ارائه‌شده به ناشر سازگار نبوده؛ اختلافی که در مطالعه‌ای با هدف تکمیل اطلاعات ایمنی واکسن، اهمیت بیشتری پیدا می‌کند. خطا در ثبت یا ورود داده‌های بالینی ممکن است رخ دهد. آنچه اهمیت دارد، امکان ردیابی اصلاحات و بازسازی تحلیل‌هاست به‌ویژه در گزارش عوارض جانبی، تفاوت میان تعداد رخدادها، تعداد افراد دارای عارضه و زمان وقوع آنها می‌تواند بر نتیجه تحلیل ایمنی اثر بگذارد.
نویسندگان در پاسخ به ایراد‌های ناشر، توضیحات مکتوب و یک فایل اکسل ارائه کرده‌اند، اما به‌گفته Elsevier، مجموعه‌داده نهایی پاک‌سازی‌شده، فایل‌های تحلیل آماری و مستندات مربوط به اصلاح یا حذف داده‌ها در اختیار بررسی‌کنندگان قرار نگرفته است. در نهایت، سردبیر مجله اعلام کرده که اختلاف‌های شناسایی‌شده با اصلاح چند عدد یا جدول برطرف نمی‌شوند و دیگر نمی‌توان به نتایج منتشرشده اعتماد کرد. درواقع مساله به چند عدد اشتباه محدود نبود؛ مستنداتی که نویسندگان در اختیار ناشر گذاشتند، برای بازسازی و راستی‌آزمایی نتایج مقاله کافی نبود.
مسوولیت داده‌ها با چه کسانی بود؟
پای مقاله فلوگارد نام ۱۲نویسنده آمده است، اما اطلاعیه سلب اعتبار، هیچ‌یک را مسوول ایراد‌های شناسایی‌شده معرفی نمی‌کند. برای بررسی تقسیم وظایف، می‌توان به بخش مشارکت علمی مقاله (CRediT) رجوع کرد که در آن نقش هشت‌نفر از نویسندگان شرح داده شده است. در این بخش، برای س. م. ا، ح. ح و ک. گ نقش مدیریت داده‌ها ثبت شده است. ح. ح در فعالیت‌های نرم‌افزاری و روش‌شناسی نیز مشارکت داشته و س. م. ا علاوه بر این موارد، در طراحی مفهومی، مدیریت پروژه، نظارت و بازبینی مقاله نقش داشته است. ر. م در اعتبارسنجی، م. ا. ق در اجرای پژوهش و نظارت، م. ص. ش و س. ص در نگارش پیش‌نویس و مدیریت پروژه و د. ح. ف در بازبینی و ویرایش مقاله مشارکت داشته‌اند. برای چهار نویسنده دیگر در این بخش شرح نقش جداگانه‌ای درج نشده است.
این تقسیم وظایف مشخص نمی‌کند ایراد‌های شناسایی‌شده چگونه به نتایج نهایی راه یافته‌اند. چه کسی نسخه نهایی بانک داده را تایید کرده بود؟ تحلیل‌های آماری توسط چه مجموعه‌ای انجام و بازبینی شد؟ شمار عوارض جانبی چگونه با اطلاعات اولیه داوطلبان تطبیق داده شده بود؟
در بخش قدردانی مقاله، از مرکز کارآزمایی بالینی یکی از دانشگاه‌های علوم‌پزشکی بابت مدیریت و تحلیل داده‌ها نیز نام برده شده است، اما حدود مسوولیت این مرکز را باید در قرارداد‌ها و مستندات اجرایی بررسی کرد. عنوان «نویسنده مسوول» نیز مشخص نمی‌کند فرد مستقیما در مدیریت داده‌ها یا انجام محاسبات آماری مشارکت داشته است؛ هرچند مسوولیت پاسخگویی به پرسش‌های ناشر درباره مقاله، موضوعی جدا از اجرای این فعالیت‌هاست.
برای بررسی منشا اختلاف‌ها باید مستندات اصلی کارآزمایی را دید؛ از اطلاعات ثبت‌شده داوطلبان و سوابق تغییرات گرفته تا بانک داده نهایی و خروجی تحلیل‌های آماری. بدون این مدارک، نمی‌توان مشخص کرد ناسازگاری‌ها در کدام مرحله ایجاد شده‌اند و چرا پیش از انتشار مقاله برطرف نشده‌اند.
از توقف زودهنگام فاز سوم تا مطالعه ۱۰۰۰ نفری
کارآزمایی اولیه فاز سوم فلوگارد برای مقایسه این واکسن با Vaxigrip Tetra طراحی شده بود. به‌گفته نویسندگان، همه‌گیری کووید۱۹، دشواری جذب داوطلب و محدودیت زمانی فصل آنفلوآنزا مانع تکمیل جمعیت پیش‌بینی‌شده شد و مطالعه پس از واکسیناسیون ۴۵۷نفر، بنابر توضیحات مقاله، به دستور سازمان غذا و دارو زودتر از برنامه پایان یافت. برای جبران محدودیت اطلاعات ایمنی، مطالعه تکمیلی دیگری در سال۲۰۲۱ با حضور هزار داوطلب انجام شد. برخلاف کارآزمایی اولیه، این مطالعه گروه مقایسه‌ای نداشت و همه شرکت‌کنندگان فلوگارد دریافت کردند.
نویسندگان صراحتا نوشته‌اند که پژوهش پیش از دریافت مجوز عرضه انجام شده؛ همان مطالعه‌ای که مقاله آن اکنون به‌دلیل ناسازگاری داده‌ها و نتایج آماری سلب اعتبار شده است. علی‌الاصول نتایج مطالعه هزارنفری نیز مطابق روال ارزیابی مستندات بالینی باید به سازمان غذا و دارو ارائه شده باشد. از اینجا پرسش اصلی متوجه فرآیند ارزیابی است؛ سازمان دقیقا چه نسخه‌ای از گزارش نهایی، داده‌های مبنا و خروجی‌های آماری را دریافت و بررسی کرده است؟ آیا اختلاف‌هایی که ناشر در اطلاعات داوطلبان، محاسبات آماری و گزارش عوارض جانبی شناسایی کرده، در مستندات پرونده بالینی نیز وجود داشته‌اند؟ اگر نه، چه مدارکی این تفاوت را اثبات می‌کنند؟
ارزیابی اولیه یک واکسن نوترکیب جدید را نیز نمی‌توان با الزامات به‌روزرسانی سالانه سویه‌های واکسن‌های دارای مجوز یکسان دانست. آنچه در این پرونده اهمیت دارد، اعتبار شواهدی است که برای ارزیابی اولیه محصول ارائه شده‌اند. سلب اعتبار مقاله هم به‌تنهایی تخلف یا نقص در صدور مجوز را اثبات نمی‌کند، اما سازمان غذا و دارو باید روشن کند مطالعه هزارنفری چه نقشی در تصمیمات رگولاتوری داشته و اعتبار نتایج آن با چه مستنداتی احراز شده است. پاسخ به این پرسش، بیش از توضیح درباره فرآیند صدور مجوز، به ارائه سوابق ارزیابی همان مطالعه نیاز دارد.
سرمایه‌گذاری در تولید، مسوولیت در برابر شواهد
توسعه یک واکسن نوترکیب به سرمایه‌گذاری گسترده در دانش فنی، زیرساخت تولید و مطالعات بالینی نیاز دارد، اما داده‌های بالینی نیز بخشی از سرمایه علمی محصول هستند؛ شواهدی که اعتبارشان باید به اندازه کیفیت ساخت واکسن جدی گرفته شود.
در مقاله سلب‌اعتبارشده، تصریح شده که تمام هزینه‌های مطالعه هزارنفری را شرکت نیوادفارمد سلامت تامین کرده است. این شرکت نه‌تنها تولیدکننده فلوگارد بوده بلکه انتشار نتایج همین پژوهش را نیز در رسانه رسمی خود اطلاع‌رسانی کرده است. از این رو نمی‌توان نقش آن را در پیگیری اعتبار شواهد بالینی محصول، صرفا به پرداخت هزینه‌های تحقیق محدود کرد.
در کارآزمایی بالینی، مسوولیت علمی نویسندگان با مسوولیت حامی رسمی مطالعه تفاوت دارد. طبق راهنمای ICH E۶ (R۲)، حتی اگر حامی، مدیریت داده‌ها یا تحلیل آماری را به مجموعه دیگری واگذار کرده باشد، مسوولیت نهایی کیفیت و تمامیت داده‌ها همچنان بر عهده اوست. واگذاری فعالیت‌ها، جای نظارت بر اجرای صحیح آنها را نمی‌گیرد.
شرکت نیواد فارمد سلامت، به‌عنوان تولیدکننده فلوگارد و تامین‌کننده تمام هزینه‌های مطالعه هزارنفری، باید توضیح دهد مدیریت داده‌ها و تحلیل‌های آماری تحت چه نظارتی انجام شده، چه کسی نتایج نهایی را تایید کرده و پس از سلب اعتبار مقاله چه اقدامی برای بررسی مستندات اصلی کارآزمایی صورت گرفته است. واگذاری احتمالی بخشی از فعالیت‌ها به مراکز دانشگاهی یا پیمانکاران نیز پاسخگویی شرکت درباره اعتبار شواهد بالینی محصولش را منتفی نمی‌کند.
سلب اعتبار مقاله، ارزش فناوری تولید فلوگارد را از میان نمی‌برد، اما شرکتی که هزینه توسعه شواهد بالینی محصولش را تامین و نتایج آن را معرفی کرده است، باید درباره سرنوشت اعتبار همان شواهد نیز پاسخ دهد.
سازمان غذا و دارو چه چیزی را بازرسی کرد
در مقاله هزارنفری فلوگارد به بازرسی سازمان غذا و دارو نیز اشاره شده است. این سازمان پیشتر مجوز عرضه واکسن را صادر کرده، اما اکنون مقاله مطالعه‌ای که برای تکمیل اطلاعات ایمنی پیش از مجوز انجام شده بود، به دلیل ناسازگاری در داده‌های بالینی و محاسبات آماری سلب اعتبار شده است. پرسش نخست به بازرسی همان مطالعه بازمی‌گردد. بازرسان چه مستنداتی را بررسی کردند؟ آیا داده‌های اولیه داوطلبان، سوابق تغییرات اطلاعات و نحوه ثبت عوارض جانبی در دامنه بازرسی قرار داشت؟ چه یافته‌هایی ثبت شد و عدم‌انطباق‌های احتمالی چگونه پیگیری شدند؟
پرسش دوم به تصمیم سازمان پس از سلب اعتبار مقاله مربوط است. آیا ایراد‌های اعلام‌شده از سوی Elsevier با مستندات موجود در پرونده بالینی فلوگارد تطبیق داده شده‌اند؟ آیا نتایج مطالعه هزارنفری همچنان از نظر سازمان معتبرند؟ اگر چنین است، این ارزیابی بر چه مستنداتی استوار است؟
این پرسش‌ها در شرایطی مطرح می‌شوند که به گفته مدیرکل داروی سازمان غذا و دارو، تولید داخلی واکسن آنفلوآنزا در سال۱۴۰۵ متوقف شده است. توقف تولید، موضوع بررسی را منتفی نمی‌کند، زیرا واکسن پیشتر مجوز گرفته و وارد بازار شده است. سازمان باید بتواند درباره کیفیت شواهدی که در زمان ارزیابی محصول در اختیار داشته و نحوه رسیدگی به ایراد‌های بعدی توضیح دهد.
سلب اعتبار مقاله تکلیف واکسن را روشن نمی‌کند
فلوگارد تنها در مطالعه هزارنفری بررسی نشده است. مجله Vaccine در سال۲۰۲۴ نتایج کارآزمایی تصادفی دوسوکوری را منتشر کرد که در آن ۱۱۰داوطلب ۱۸ تا ۶۰سال برای دریافت فلوگارد یا Vaxigrip Tetra به دوگروه تقسیم شدند و اطلاعات ۱۰۴نفر در تحلیل نهایی قرار گرفت. نویسندگان براساس شاخص‌های ایمنی‌زایی، نتایجی در حمایت از غیرکمتر بودن فلوگارد نسبت‌به واکسن مرجع گزارش کردند.
این پژوهش، نه همان کارآزمایی اولیه ۴۵۷نفری بود و نه مطالعه تکمیلی هزارنفری. مقاله آن نیز سلب اعتبار نشده، هرچند در سال۲۰۲۶ اصلاحیه‌ای برای آن منتشر شده است. تا زمانی که محتوای اصلاحیه بررسی نشود، نمی‌توان درباره ماهیت تغییرات یا ارتباط احتمالی آنها با ایراد‌های مقاله هزارنفری قضاوت کرد.
مطالعه مقایسه‌ای ۱۱۰نفری شواهد مستقلی درباره ایمنی‌زایی و برخی پیامد‌های ایمنی فلوگارد ارائه کرده است، اما از نظر حجم نمونه و هدف پژوهش، جای مطالعه بزرگ‌تری را که برای تکمیل اطلاعات ایمنی انجام شده بود، نمی‌گیرد. افزون بر این، اثبات پاسخ ایمنی قابل قبول، لزوما به معنای اثبات میزان محافظت بالینی در برابر ابتلا یا عوارض شدید آنفلوآنزا نیست.
مطالعه سلب‌اعتبارشده مربوط به فرمول فصلی۲۰۲۱ تا ۲۰۲۲ بود. برای داوری درباره ایمنی واکسنی که پیشتر مجوز گرفته و مصرف شده است، باید سایر شواهد بالینی و داده‌های پایش ایمنی پس از عرضه را نیز بررسی کرد. سلب اعتبار مقاله هزارنفری، نه ناایمن بودن فلوگارد را اثبات می‌کند و نه مجوز آن را خودبه‌خود باطل می‌کند.
در مقابل، انتشار مطالعات دیگر نیز ایراد‌های آن پژوهش را برطرف نمی‌کند. اعتبار داده‌های مطالعه هزارنفری باید مستقلا بررسی شود؛ نمی‌توان با استناد به نتایج مقاله‌ای دیگر، آن را معتبر دانست. Elsevier درباره اعتبار مقاله هزارنفری فلوگارد تصمیم گرفته است، اما تکلیف داده‌های اصلی کارآزمایی همچنان روشن نیست. مشخص نیست ایراد‌های شناسایی‌شده تنها به گزارش منتشرشده محدود بوده‌اند یا نتایجی را نیز تحت‌تاثیر قرار داده‌اند که در پرونده ارزیابی بالینی واکسن مورد استفاده قرار گرفته‌اند.
این تفاوت را نه اعتبار علمی نویسندگان روشن می‌کند، نه سابقه تولید واکسن و نه صرف صدور مجوز. پاسخ را باید در مستندات اصلی کارآزمایی و سوابق ارزیابی سازمان غذا و دارو یافت. تا آن زمان، سلب اعتبار مقاله پایان ماجرا نیست؛ آغاز پرسشی است که هنوز پاسخ مستند ندارد.